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研究团队

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研究方向
 

1. 细胞死亡及炎症在人类疾病中的作用

人类疾病归根结底主要由两方面因素引起,其一是细胞死亡,其二是炎症。已经发现控制细胞存活和死亡的蛋白RIPK1被激活后可以诱导凋亡状或/和坏死状程序性细胞死亡,近几年来多项研究证明RIPK1介导的细胞死亡在人类疾病中发挥着重要作用,尤其在神经退行性疾病中发现RIPK1的活化和神经系统的细胞死亡以及病理变化密切相关。此外,最近的研究发现RIPK1的活化不仅造成细胞死亡,还可以促进炎症的发生。例如,在神经系统的小胶质细胞中RIPK1的异常活化可导致神经炎症,并促进AD以及ALS等神经退行性疾病的发生和发展。作为可以同时控制细胞死亡与炎症的重要蛋白,RIPK1的活化可能是多种人类疾病的共同特征。因此将研究包括神经退行性疾病,癌症,肝病以及II型糖尿病等在内的人类疾病中的RIPK1的激活、作用以及机制和干预。

2. 衰老的分子机制以及在人类疾病中的作用

衰老是人类疾病的重要贡献因素,多种人类疾病的发生与衰老密切相关,例如神经退行性疾病为典型的衰老依赖性的疾病。由于目前常用的模型动物,如小鼠,很大程度上难以模拟人类的衰老。因此衰老的分子机制方面的研究一直处于缓慢状态。最近我们发现蛋白激酶TAK1蛋白在人类大脑中随着衰老显著降低,我们证明了TAK1的减少可以模拟衰老引起的致敏环境,并为ALS的发生提供了协同促进作用。我们将利用这种TAK1减少的衰老模型继续证明衰老与其他遗传致病因素的协同作用以及在神经退行性疾病中的作用,具体包括ALS以及AD。此外,研究发现TAK1在肝脏组织的减少能够促进肝癌的原发性发作,表明TAK1在抑制癌症的过程也发挥重要作用。由于癌症也具有典型的衰老依赖性,因此衰老导致的TAK1蛋白的减少如何在癌症中发挥作用是本课题组的另外一个研究方向。

3. 细胞存活/死亡蛋白RIPK1的生物化学研究及其生理/病理功能的研究

蛋白质翻译后修饰在调节蛋白功能方面发挥着非常重要的作用。常见的蛋白翻译后修饰包括:(类)泛素化、磷酸化、甲基化、乙酰化等。组学研究发现RIPK1具有丰富的结合蛋白,包括各种可以对蛋白特定氨基酸进行修饰的酶类,提示RIPK1可能存在多种蛋白翻译后修饰。然而目前只发现RIPK1的泛素化和磷酸化修饰在调节RIPK1的功能方面发挥作用,而其他类型的蛋白修饰尚未发现,这可能与目前只关注RIPK1在肿瘤坏死因子通路中的作用有关。我们将采用蛋白质谱鉴定RIPK1可能发生的各种修饰类型,并寻找负责这类修饰的酶类,从而拓展RIPK1的生化功能,并采用遗传学实验对相关基因与RIPK1之间的关系进行详细阐述,从而研究RIPK1的这些生化功能在生理和病理上的作用。

4. RIPK1/3依赖的细胞死亡在哺乳动物胚胎发育质量控制中的作用

基因组学研究表明,RIPK1/RIPK3/MLKL细胞程序性死亡系统在线虫、果蝇等低等动物中并不完备,而在脊椎类动物尤其是哺乳动物中则较为普遍,提示RIPK1及其相关的程序性细胞死亡机器在高级动物中可能具有独特的作用。与低等动物相比,脊椎类动物尤其是哺乳动物由于后代数量较少,因而为了保证后代的遗传质量,对于具有基因突变的个体,会通过特定的方式进行消除。消除的方式之一为在胚胎发育阶段,诱导胚胎发生死亡。与传统细胞凋亡在胚胎发育中的正面作用相比,RIPK1/3依赖的细胞死亡为趋炎性的,往往导致整个胚胎的死亡。因此RIPK1/3依赖的细胞死亡可能是一种在哺乳动物胚胎发育质量控制中的普遍机制。目前已经发现一些基因敲除的小鼠在胚胎发育阶段产生明显的死亡,并且这些胚胎死亡与RIPK1/3的活化密切相关。本课题将结合已有的小鼠遗传学基因敲除数据库和调控RIPK1/3活化的基因库,发现并研究这些基因与RIPK1/3之间的关系以及在哺乳动物胚胎发育质量控制中的作用。

5. 调节细胞死亡及细胞自噬的小分子药物的发现和作用机理研究

随着中国人口老年化的加剧,神经退行性疾病的发生越来越普遍,然而目前尚无有效的针对神经退行性疾病的药物。研究表明神经细胞死亡增加和自噬水平降低与神经退行性疾病的发生密切相关。目前公认抑制神经元细胞死亡和促进细胞自噬是治疗神经退行性疾病的两个重要策略。本课题将采用多种神经细胞死亡模型以及细胞自噬模型,利用中心的药物筛选平台进行小分子化合物的筛选,以期发现可以抑制神经细胞死亡和/或激活细胞自噬的小分子药物。并采用化学生物学技术手段和生化细胞实验以及体内实验寻找并确认小分子的靶点,确定小分子的作用机理,最终发展出可以对神经退行性疾病具有治疗作用的药物。

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