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科研进展

刘聪课题组合作揭示SHP2构象“多档位”调节机制

发布时间:Mar 31, 2021 12:00:00 AM     浏览次数:1

SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,在调节细胞过程和器官发育中起关键作用。作为SH2家族的成员,SHP2可以被多种上游激动剂(例如胰岛素受体底物1IRS-1)、血小板衍生的生长因子受体、IL-3受体)激活,以介导磷酸化酪氨酸信号网络,特别是Ras / Erk途径的完全激活。由于SHP2的正常功能对于细胞的生长、增殖、存活和分化至关重要,因此SHP2的失调会导致许多疾病,例如少年骨髓单核细胞白血病,Noonan综合征,LEOPARD综合征和KRAS驱动的癌症。此外,感染幽门螺杆菌后,CagA可以使SHP2过度活化,从而引起胃癌发生。 SHP2长期以来一直被视为癌症治疗的重要靶标,已有多种SHP2的变构抑制剂被开发。

SHP2包含四个结构域,包括:两个串联的SH2结构域,它们识别不同的上游信号;一个带有酪氨酸磷酸化位点的C端,以及一个用于催化底物去磷酸化的PTP结构域。在非活性状态下,SHP2表现出自抑制关闭构象:其中N-SH2结构域占据PTP结构域的催化口袋,阻止底物进入。致癌突变E76K使SHP2采取开放构象,完全暴露PTP催化口袋,而结合变构抑制剂使其恢复与野生型几乎相同的关闭构象。然而,尚不清楚SHP2如何利用其串联的SH2结构域来精确响应各种上游激活因子并随后控制下游的信号传递网络。

20213月,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与中国科学院大连化学物理研究所李国辉课题组、辛辛那提大学医学院刁佳杰课题组合作,在Journal of Biological Chemistry上发表文章A novel partially open state of SHP2 points to a “multiple gear” regulation mechanism。在这项研究中,研究人员利用单分子荧光共振能量转移(smFRET)方法在不同条件下直接监测SHP2野生型(WT)和突变体(E76A)的构象。本研究发现SHP2在溶液中采用三种不同的构象状态:开放构象,关闭构象,以及先前研究未发现的部分开放构象。本研究揭示,野生型SHP2主要采取关闭构象,而与此相反,少年粒单核细胞白血病相关的家族性突变E76A则显著地重塑SHP2的构象至部分开放构象以及开放构象(图1)。

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1 smFRET揭示SHP2的三种构象

 

本研究通过分子动力学(MD)模拟,表征了部分开放构象的结构。另外,本研究证明了不同内源性和外源性激动剂对SHP2的激活很大程度上取决于部分开放构象以及开放构象的占比。因此,SHP2可以在各种自抑制状态、部分激活状态和激活状态之间动态切换其构象的平衡(多档位调节),以响应各种调节剂来履行其独特的功能(图2)。

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2 SHP2的构象和酶活性的多档位调节机制

 

 


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