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科研进展

NCB丨刘聪/李丹前瞻性综述多级化学调控决定神经退行性疾病中致病蛋白聚集多态性

发布时间:Jan 31, 2021 12:00:00 AM     浏览次数:1

蛋白质致病淀粉样聚集作为一种重要的蛋白液-固相转化病理形式,与多种神经退行性疾病(如阿尔兹海默病,帕金森病等)的病理发生发展密切相关。近年研究发现淀粉样聚集的蛋白液-固相转化过程具有高度的复杂性,同一个致病蛋白在不同的病理条件下能形成结构和毒性完全不同的淀粉样聚集体。由此,本领域提出了蛋白聚集的多态性(amyloid polymorphism)的概念。

中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组长期聚焦蛋白相变和聚集的多态性,深入研究其在神经退行性疾病中的作用。基于在本领域的长期积累,北京时间2021年1月12日凌晨0时,刘聪和李丹在 Nature Chemical Biology 杂志上发表了题为“Hierarchical chemical determination of amyloid polymorphs in neurodegenerative disease”的长篇前瞻性综述文章(Perspective)。

致病蛋白质的淀粉样聚集在不同神经退行性疾病患者的不同脑区富集,并被作为重要病理学标志物。近年来,研究发现蛋白聚集具有非常强的多态性,同一个蛋白在不同病理条件下会通过不同的液-固相转化路径形成不同构象的淀粉样聚集体。如图1所示,在不同疾病患者脑中提取以及体外培养条件下形成的Tau与α-syn蛋白聚集体具有完全不同的构象。更为重要的是,通过细胞及小鼠实验证实,不同聚集体呈现出不同的病理学毒性和细胞间传播特性。

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1. 致病蛋白Tau及α-syn在不同体内及体外条件下形成不同的淀粉样聚集体

 

本文作者根据本团队以及国际其他团队对于蛋白聚集多态性的相关研究成果(图2),提出了多级化学调控模型来阐释在不同病理条件下蛋白是如何选择形成特定构象的致病聚集体,并导致特定的病理毒性。根据化学调控的参与元件和调控模式的差异,提出了由翻译后修饰及内源代谢物介导的多种不同的聚集构象诱导与选择类型。为系统阐释不同蛋白翻译后修饰类型以及内源代谢物网络变化导致不同蛋白致病聚集体及病理毒性提供了理论基础。最后,作者强调化学生物学的新方法的发展和运用在鉴定新的化学修饰以及代谢物调控蛋白聚集中的重要作用,并提示通过小分子设计调控和选择致病蛋白聚集体进行药物设计和研发的新方向。

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2. 不同类型的化学调控介导α-syn蛋白淀粉样聚集的结构分析图


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