衰老是一种不可逆的发生在所有后生动物中的生物学过程，其特征是细胞和组织功能随时间衰退。衰老是与年龄相关的疾病（包括神经退行性疾病如阿尔兹海默症）发生或进展的主要风险因素。基于模式动物的遗传筛选发现，衰老是由特定细胞分子机器指导的生物学程序。这些细胞分子机器，比如自噬，通过限制组织损伤和促进细胞稳态的修复和维持来减轻压力并延长寿命。然而，这些细胞保护机制往往会随着衰老而衰退，导致多种与年龄相关的病理状况的进展。

自噬是一种高度保守的溶酶体依赖性的降解机制，可降解有缺陷的细胞器和错误折叠蛋白的聚集体，以促进细胞稳态和对压力的适应。遗传证据表明自噬是寿命的关键调节因子。 相比之下，越来越多的证据表明，多种生物体中的自噬随着年龄的增长而下降，并且自噬的减少使个体容易患上与年龄相关的疾病。在大脑中，神经元具有高水平的基础自噬活性，但随着衰老会显著下降，促进有毒蛋白质聚集体和受损细胞器的积累，从而可能导致神经退行性疾病的发生。因此，自噬水平的下降现在被认为是机体衰老的一个重要特征。然而，衰老过程中自噬下降的机制至今仍不完全清楚，此外正常情况下神经元如何保持高水平的基础自噬活性也并不清楚。

2024年1月4日，来自中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究团队在Nature Structural & Molecular Biology上发表题为“Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging” 的研究论文，揭示了脑衰老引起细胞稳态水平降低以及促进阿尔茨海默症的分子机制。

在这项研究中，研究人员确定了一种在大脑神经元中高度富集的DHHC家族成员蛋白DHHC5是自噬的新型调控因子。DHHC5是一种棕榈酰转移酶，介导蛋白的棕榈酰化修饰。 DHHC5的缺失会导致基础条件和诱导条件下的自噬水平减少。研究人员证明DHHC5通过介导自噬核心蛋白Beclin 1的棕榈酰化来调节自噬。棕榈酰化修饰促进Beclin 1与接头蛋白ATG14L和VPS15的疏水相互作用，进而特异地促进自噬核心复合物PI3KC3-C1的形成及其活性（图1）。此外，研究人员发现 DHHC5 在人类和非人灵长类动物的衰老大脑中显著减少，并且小鼠中神经元特异性敲除DHHC5会导致自噬减少和细胞蛋白质稳态水平下降。因此，神经元中的高水平基础自噬活性可能来源于DHHC5蛋白的高水平表达。最后，研究人员采用两种阿尔茨海默症小鼠模型，发现在神经元中，DHHC5以自噬依赖的方式防止了Aβ淀粉样蛋白和tau蛋白纤维缠结的积累和神经退行性病变（图1）。因此该研究表明，衰老引起的DHHC5介导的 Beclin 1棕榈酰化减少是脑衰老过程中自噬下降，细胞稳态水平降低，以及促进神经退行性疾病的根本原因。

图1：脑衰老引起细胞稳态水平下降促进神经退行性疾病的分子机制模式图

中国科学院生物与化学交叉研究中心许代超为该文通讯作者，博士生郭瑞为第一作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心Yuan Junying教授、何凯雯研究员、贺焯皓研究员和张耀阳研究员为该工作提供了宝贵的帮助。

该工作受到了科技部、中国科学院、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01163-9