成年哺乳动物的中枢神经系统的再生能力非常有限，其损伤所造成的伤害大多是不可逆的、难以恢复的。以脊髓损伤 (spinal cord injury, SCI) 为例，SCI后可出现轴突退化、神经元丢失、脱髓鞘、炎症反应、巨噬细胞和免疫细胞浸润、胶质瘢痕生成等改变，从而导致永久性的运动、感觉和自主神经功能障碍，并伴有各种局部或全身并发症。尽管SCI 的病程发展可以持续数月至数年，但基因表达和分子重编程中最主要、最剧烈、最纷繁芜杂的改变则发生在损伤后的数小时至数天内。故此，系统性地解析SCI急性期所发生的基因表达改变、分子调控程序和细胞响应机制对于全面理解SCI的病理过程和制定有效治疗方案至关重要。

2024年7月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组和合作者在Developmental Cell在线发表了题为“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2”的最新论文。该研究利用空间转录组技术对SCI后分子和细胞水平的复杂变化进行了全面深入的梳理和分析，刻画了SCI后基因表达和分子变化的时空特征并绘制原位细胞互作网络图谱，由此发现了一类SCI后定向迁移的、高表达Insulin-like growth factor binding protein 2 (Igfbp2) 的星型胶质细胞亚群，并进一步揭示其分泌蛋白IGFBP2可以促进脊髓损伤后的功能恢复。

以往对SCI分子表达图谱的研究主要依赖单细胞测序，但该技术缺乏空间位置信息和对应的解剖学注释，并且由于单细胞分离方法的局限使得某些细胞类别比如神经元、星型胶质细胞等的捕获比例远低于其生理状态下的占比。在最新发表的这项研究中，方燕姗课题组和合作者以小鼠脊髓全横断模型为例进行了基于10xVisium的多维空间转录组测序，以此建立了SCI的交互式时空数据库（https://spasi.ccla.ac.cn/）。更具创新意义的是，该团队通过自主开发空间转录组数据分析的新计算策略和工具，绘制出脊髓损伤后原位细胞-细胞交互的动态图谱。

通过对以上数据的深度整合分析，研究人员发现了一类在SCI后从脊髓白质迁移到脊髓灰质的星型胶质细胞亚群，并通过谱系追踪等实验证实了这类亚群的存在及其细胞来源，该团队将其命名为“injury-induced, gray matter-relocated astrocytes (Astro-GMii)”。在接下来的机制和功能研究中，该团队发现Astro-GMii亚群在SCI后高表达Igfbp2，后者不仅可以促进星型胶质细胞的迁移、增殖和反应性，并且其编码的分泌蛋白IGFBP2可以加速神经轴突的生长。在体内实验中，基于IGFBP2蛋白制作的生物复合材料可以明显提高SCI后脊髓神经元的存活率，并有效促进SCI小鼠的感觉和运动功能的恢复（图）。

图：SCI引起Astro-GMii细胞激活和迁移并表达分泌蛋白IGFBP2促进神经修复的示意图

综上，该工作不仅为理解受损脊髓的时空重组提供了丰富的分子信息和有用的数据分析工具，而且鉴定出具有SCI治疗潜力的新靶点IGFBP2蛋白，为未来推进相关转化研究和进一步的机制探索奠定了基础。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究员和暨南大学李昂副研究员为该文共同通讯作者；中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生王泽清、栾天乐和中国科学院广州生物医药与健康研究院博士研究生李竺霞为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金杰青项目、重点项目、国家重点研发计划、中国科学院和上海市科委等项目和基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.016