衰老是导致神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病和癌症等多种人类重大疾病的关键因素之一。随着我国人口老龄化进程的加速，延缓衰老并预防衰老相关疾病已成为关乎社会发展和个人健康的重要课题。作为衰老的十二大标志之一，慢性炎症与衰老过程密切相关。代谢稳态对于维持生命体发挥正常功能十分关键，其失衡在衰老及相关疾病的发生过程中起着关键的作用。尽管代谢与衰老、代谢与炎症的相关研究已广泛开展，但能够同时调控衰老和炎症的代谢物仍有待研究。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江课题组在Science Advances杂志发表了题为“Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice”的研究论文（https://doi.org/10.1126/sciadv.ads4957），首次揭示了代谢物瓜氨酸在巨噬细胞代谢、炎症和衰老过程中的关键调控作用。

研究团队利用课题组自主研发的MetDNA代谢组学技术，对不同周龄小鼠的脑组织、肝脏组织和血清样本进行了非靶向代谢组学分析，发现瓜氨酸水平随衰老进程显著下降。通过体外实验，研究团队进一步证实，在衰老的MEF细胞、原代BMDMs以及人巨噬细胞中，瓜氨酸能够显著抑制细胞衰老相关表型。在体内实验中，长期补充瓜氨酸不仅减轻了小鼠体重，还降低了炎症因子水平，并改善了组织衰老指标。值得注意的是，在衰老背景下，瓜氨酸的抗炎效果尤为显著。机制研究表明，瓜氨酸通过调控mTOR-HIF1α-糖酵解信号通路，实现了对巨噬细胞代谢和衰老的精准调控。值得注意的是，在老年人血液里，瓜氨酸的含量呈现上升趋势，然而在人体血液的 PBMC 细胞中，瓜氨酸含量却会随着衰老而降低。与此同时，为衰老PBMC 补充瓜氨酸，能够对衰老相关的炎症表型起到抑制作用。

该研究系统阐明了瓜氨酸的多重抗衰老作用，包括抑制细胞衰老、减少DNA损伤、下调细胞周期阻滞、调节巨噬细胞代谢以及减轻炎症性衰老等。更重要的是，在老年小鼠中长期补充瓜氨酸显著缓解了年龄相关表型，并延长了健康寿命。这些发现不仅证实了瓜氨酸缺乏在衰老进程中扮演着关键驱动角色，更为研发针对年龄相关疾病、以瓜氨酸补充为核心的治疗策略，提供了重要的理论依据 。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心毕业生谢章丹博士和同济大学/附属杨浦医院林谋斌博士为论文共同第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的朱正江研究员和同济大学/附属杨浦区医院梅馨予研究员为论文的共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.ads4957