衰老是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎及癌症等重大慢性疾病的最主要风险因素。在衰老过程中，细胞稳态的进行性丧失与异常细胞死亡及慢性低度炎症（炎性衰老）相互驱动，形成加速组织功能障碍的恶性循环。程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），包括凋亡、程序性坏死与焦亡，在维持组织稳态中发挥关键作用，但其异常激活则成为驱动衰老相关病理进程的核心引擎。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员团队在国际权威期刊 Cell Chemical Biology 在线发表了题为 "Mechanism and regulation of programmed cell death in aging-related diseases" 的长篇综述文章。该综述系统梳理了凋亡、程序性坏死与焦亡三大程序性细胞死亡通路的触发机制、分子调控网络及其在衰老相关疾病中的病理贡献，并全面评估了靶向这些细胞死亡通路的治疗策略与临床转化进展。

综述首先系统阐述了三大细胞死亡通路的分子机制。凋亡是一种非溶解性、依赖caspase的细胞死亡方式，通过内源性（线粒体途径，由BCL-2家族蛋白调控）或外源性（死亡受体途径，如TNFR1介导）信号激活caspase级联反应，最终实现细胞的有序清除而不触发炎症反应。程序性坏死是一种溶解性、不依赖caspase的细胞死亡形式，由RIPK3-MLKL轴介导，导致细胞膜破裂并释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而诱发强烈炎症反应。作者特别指出，程序性坏死可进一步分为外源性（由膜结合受体如TNFR1、TLR3/4触发）和内源性（由胞内传感器ZBP1感知左旋核酸启动）两种亚型。焦亡则是由炎症小体（特别是NLRP3炎症小体）激活后，通过caspase-1切割gasdermin D（GSDMD）释放其N端成孔结构域，引发细胞裂解并伴随IL-1β和IL-18等强效炎症因子的释放。综述还重点讨论了调控这些通路的关键翻译后修饰，如RIPK1的泛素化、磷酸化、棕榈酰化与甲基化，以及GSDMD的棕榈酰化与氧化修饰。

在衰老相关疾病方面，综述指出三大PCD通路在衰老进程中均呈现异常激活。自然衰老中，脂肪组织和大脑中程序性坏死标志物升高驱动局部和全身性炎症；早老症中核内RIPK1蓄积触发非经典核程序性坏死。神经退行性疾病中，不同细胞类型呈现差异化贡献：阿尔茨海默病中，Aβ诱导神经元BIM–BAX依赖性凋亡，而小胶质细胞通过ZBP1–RIPK1轴驱动神经炎症而非死亡。癌症中，肿瘤细胞通过表观遗传沉默RIPK3或下调ZBP1逃避程序性坏死，同时利用RIPK1支架功能促进生存与免疫逃逸；焦亡则可被颗粒酶或化疗药物诱导，产生免疫原性死亡，增强抗肿瘤免疫。

在治疗策略与临床转化方面，抗凋亡领域，BH3模拟物已在肿瘤治疗中获批或进入临床试验；senolytics在特发性肺纤维化、糖尿病肾病等衰老相关疾病中展示出初步获益。抗程序性坏死方面，RIPK1抑制剂GSK2982772已完成类风湿关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎的II期试验，安全性良好但疗效有限；脑渗透性抑制剂DNL747/DNL104因外周毒性中止；新一代抑制剂及MLKL抑制剂正在开发中。抗焦亡方面，NLRP3抑制剂OLT1177在心力衰竭I期试验中显示良好耐受性，已进入帕金森病II期试验。

综述最后指出当前面临的关键挑战：PCD通路间相互串扰与功能冗余可致代偿性激活；慢性给药存在免疫抑制或脱靶风险；中枢神经系统药物递送仍是重大障碍；缺乏无创检测体内PCD活性的生物标志物，限制了患者分层与剂量优化。未来应聚焦联合治疗、靶向RIPK1和ZBP1等汇聚节点、开发构象特异性抑制剂及优化递送系统。作者强调，在老年高风险人群中进行早期预防性干预，而非晚期治疗，更符合衰老保护原则，有望延缓功能衰退并降低长期用药风险。

图1. 论文图解摘要

该综述系统整合了程序性细胞死亡领域的最新进展，为理解衰老相关疾病的发病机制和开发靶向策略提供了全面的理论框架。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员为本文通讯作者，解醒醒博士为第一作者。该工作得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、上海市基础研究先行区计划、上海市市级科技重大专项及中国科学院相关计划等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2026.06.005