2025年4月7日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员受邀在Developmental Cell发表了题为“Controlling pyroptosis through post-translational modifications of gasdermin D”的长篇综述。该论文全面系统地总结了GSDMD的蛋白翻译后修饰（PTM）在细胞焦亡中扮演的各种角色，并探讨了其在免疫反应和炎症相关疾病中的潜在治疗意义。

在免疫系统与病原体的博弈中，细胞死亡既是抵御入侵者的防御武器，也可能因失控而引发组织损伤和炎症风暴。焦亡（Pyroptosis）是一种高度程序化的细胞死亡形式，其通过释放促炎因子放大免疫反应，在感染、败血症和自身免疫疾病中扮演关键角色。而调控这一“炎症开关”的核心蛋白—GSDMD（Gasdermin D），正成为免疫学和炎症研究的焦点。GSDMD蛋白由炎症性半胱天冬酶（Caspase）切割激活，释放出具有膜打孔能力的N端片段（GSDMD-NT）。这些片段在细胞膜上聚合形成直径10-20纳米的孔道，导致细胞内容物泄漏和促炎因子（如IL-1β和IL-18）释放，从而引发焦亡。然而，这一过程并非简单的"切割-激活"，而是受到多种翻译后修饰（PTM）的精细调控，如同给分子引擎安装了复杂的调控系统。

棕榈酰化：点燃焦亡的分子燃料

综述首次系统总结了S-棕榈酰化对GSDMD的激活作用。研究发现，GSDMD第191位半胱氨酸（C191）的棕榈酰化修饰通过增强其与细胞膜的亲和力，促进GSDMD-NT向质膜转位并形成孔道。在内毒素（LPS）刺激下，DHHC家族酰基转移酶（如DHHC5/7/9）的活性显著上调，催化GSDMD的棕榈酰化。有趣的是，这一修饰还可能通过构象变化解除GSDMD的自抑制状态，甚至在无需蛋白酶切割的情况下部分激活全长GSDMD。例如，在急性心肌梗死模型中，心肌细胞GSDMD的棕榈酰化水平升高，加剧组织损伤；而在自闭症相关突变V41A中，GSDMD棕榈酰化增强导致细胞死亡增加。

氧化修饰：ROS调控的氧化还原平衡

活性氧（ROS）作为细胞内信号分子，在焦亡的终末步骤——GSDMD孔道形成中发挥关键作用。综述指出，ROS通过氧化GSDMD-NT的C191位点，促进其寡聚化并增强孔道稳定性。这一氧化修饰与棕榈酰化存在协同关系：ROS不仅直接氧化C191，还能通过增强DHHC酶的稳定性间接促进棕榈酰化。然而，不同研究对ROS在GSDMD切割中的作用存在争议——部分研究认为ROS促进GSDMD切割，而另一项研究发现ROS通过氧化GSDMD的其他半胱氨酸位点（如C39/C57）增强蛋白酶切割而非寡聚化。这种矛盾可能源于实验体系中ROS产生的时空动态差异。

磷酸化与泛素化：刹车与油门的双重调控

与激活性修饰不同，磷酸化和泛素化主要扮演焦亡的"刹车"角色。例如，AMPK通过磷酸化GSDMD-NT的S46位点，抑制其膜定位和寡聚化；而蛋白磷酸酶PP1则通过去磷酸化T213位点解除抑制。泛素化修饰同样呈现双重性：SYVN1介导的K27链接泛素化促进焦亡，而MIB2介导的K33链接泛素化则通过自噬途径降解GSDMD。特别值得注意的是，痢疾杆菌效应子IpaH7.8通过泛素化人类GSDMD的特异性区域，阻断宿主焦亡以逃逸天然免疫，揭示了病原体对宿主PTM系统的精准干扰。

内源代谢物的干预潜力

综述还揭示了内源代谢物对GSDMD的直接调控机制。例如，富马酸通过琥珀化修饰GSDMD的关键半胱氨酸位点，阻断其与半胱天冬酶的相互作用，从而抑制焦亡。这一机制解释了多发性硬化症治疗药物二甲基富马酸（DMF）的抗炎作用。此外，异柠檬酸通过与GSDMD的共价结合（itaconation）干扰孔道形成，为抗炎治疗提供了全新靶点。

未来展望：从分子机制到临床应用

这篇综述不仅梳理了GSDMD翻译后修饰的复杂调控网络，还为炎症相关疾病的治疗提供了创新思路。例如，靶向GSDMD棕榈酰化的抑制剂（如二硫苏糖醇）已在败血症模型中展现出显著疗效；而基于磷酸化或泛素化修饰的分子探针，有望开发出细胞类型特异性抗炎药物。未来研究将聚焦PTM修饰的交叉对话机制，以及如何通过代谢调控（如葡萄糖感应或昼夜节律）精细调节GSDMD活性，为感染、自身免疫病和肿瘤免疫治疗开辟新路径。

从棕榈酰化的分子燃料到ROS的氧化还原平衡，从磷酸化的刹车踏板到泛素化的降解信号，GSDMD的翻译后修饰网络如同精密的分子齿轮组，驱动着焦亡这一炎症引擎的启动与停止。随着对这一调控系统的深入理解，科学家们正逐步揭开细胞死亡与免疫反应的分子密码，为人类健康筑起新的防护屏障。